Фенилкетонурия – причины, симптомы, диагностика и лечение

Фенилкетонурия – причины, симптомы, диагностика и лечение

Фенилкетонурия ( Болезнь Феллинга, Фенилпировиноградная олигофрения )

Фенилкетонурия – это наследственное нарушение обмена аминокислот, вызванное дефицитом ферментов печени, участвующих в метаболизме фенилаланина в тирозин. Ранние симптомы фенилкетонурии включают рвоту, сонливость или гиперактивность, затхлую мочу и кожу, а также задержку психомоторного развития; типичные поздние симптомы включают олигофрению, задержку физического развития, судороги, экзематозные поражения кожи и т. д. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится в роддоме, а последующая диагностика включает молекулярно-генетические тесты, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ и др. МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии основано на применении специальной диеты.

МКБ-10

    Причины фенилкетонурии Патогенез Симптомы фенилкетонурии Диагностика Лечение фенилкетонурии Прогноз и профилактика Цены на лечение

Общие сведения

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпируватная олигофрения) – врожденная генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия была впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 на 10 000 новорожденных.

В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических симптомов, но прием фенилаланина с пищей вызывает появление болезни уже в первые полгода жизни, а в дальнейшем приводит к серьезным нарушениям в развитии ребенка. Поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных – важнейшая задача неонатологии, педиатрии и генетики.

Причины фенилкетонурии

Фенилкетонурия – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это означает, что ребенок должен унаследовать одну дефектную копию гена от обоих родителей, которые являются гетерозиготными носителями мутантного гена, чтобы у ребенка развились клинические симптомы фенилкетонурии.

Чаще всего фенилкетонурия вызывается мутацией гена, кодирующего фермент – фенилаланин-4-гидроксилазу, расположенного на длинном плече хромосомы 12 (локус 12q22-q24.1). Это называется классическая фенилкетонурия I типа, которая составляет 98% всех случаев. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и более. Без лечения этот вид фенилкетонурии сопровождается тяжелой умственной отсталостью.

Помимо классической формы существуют атипичные варианты фенилкетонурии с такими же клиническими симптомами, но не корректируемые диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (дефицит дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, менее частые варианты. Вероятность рождения ребенка с фенилкетонурией увеличивается при наличии близкородственных браков.

Патогенез

Классической формой фенилкетонурии является дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который участвует в превращении фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь производное тирозина – тирамин – это исходный продукт для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозина – для образования тироксина. Кроме того, метаболизм фенилаланина приводит к образованию пигмента меланина.

Наследственный дефицит фенилалайнин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии мешает пищевому окислению фенилаланина, вызывая значительное повышение уровней фенилаланина в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости и соответствующее снижение уровней тирозина. Избыточное содержание фенилаланина устраняется за счет повышенной экскреции с мочой метаболитов фенилпировиноградной кислоты, фенилмолочной кислоты и фенилуксусной кислоты.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.). ), запускающие патогенетические механизмы умственной отсталости и прогрессирующей деменции.

Симптомы фенилкетонурии

У новорожденных с фенилкетонурией клинических симптомов заболевания нет. Обычно симптомы фенилкетонурии проявляются у детей в возрасте от 2 до 6 месяцев. С началом кормления малыш начинает получать белок грудного молока или его заменители, что приводит к развитию первых неспецифических симптомов – сонливости, иногда – беспокойства и гиперактивности, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Один из ранних патогномоничных симптомов фенилкетонурии – стойкая рвота, которую часто принимают за симптом пилоростеноза.

Читайте также:  Хроническое воспаление желчныхbladden: причины, симптомы и лечение в статье flebologa Хиртина

Во второй половине года ребенок заметно отстает в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, апатичным, перестает узнавать родственников, не пытается сесть и встать. Неправильный состав мочи и пота вызывает характерный «мышечный» запах (затхлый запах), исходящий от тела. Шелушение кожи, дерматит, экзема и склеродермия – обычное явление.

У нелеченных детей с фенилкетонурией развиваются микроцефалия, прогнатизм, отсроченное (через 1,5 года) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Обнаруживается задержка речевого развития, а в возрасте 3-4 лет глубокая олигофрения (идиотия) и почти не выявляется речи.

Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое строение тела, часто – врожденные пороки сердца, нарушения вегетативных функций (потливость, акроцианоз, артериальная гипотензия), страдают запорами. Фенотипические особенности детей с фенилкетонурией включают бледность кожи, глаз и волос. Для ребенка с фенилкетонурией характерна специфическая «портновская» поза тела (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), дрожащие руки, шаткая, неустойчивая походка, гиперкинезы.

Клинические симптомы фенилкетонурии II типа характеризуются значительной умственной отсталостью, гиперактивностью, судорогами, спастическим тетрапарезом и гиперрефлексией сухожилий. Прогрессирование болезни может привести к смерти ребенка в возрасте 2–3 лет. При фенилкетонурии III типа развивается триада симптомов: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома и муковисцидоза) является частью программы скрининга всех новорожденных. Основные и дополнительные методы диагностики:

    Скрининг. Их проводят на 3-5-й день жизни недоношенного ребенка и на 7-й день жизни недоношенного ребенка путем забора пробы капиллярной крови на специальной бумажной форме. Если обнаруживается гиперфенилаланемия выше 2,2 мг%, ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования. Биохимические исследования. Для подтверждения диагноза фенилкетонурия проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяется активность ферментов печени (фенилаланингидроксилазы), проводится биохимический анализ мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и т. Д. . выполняется. Неврологическое обследование. Также проводятся ЭЭГ и МРТ головного мозга, а также осмотр ребенка детским неврологом. Пренатальная диагностика. Генетические дефекты фенилкетонурии могут быть обнаружены при инвазивной пренатальной диагностике плода (забор проб ворсинок хориона, амниоцентез, кордоцентез). В остальных случаях окончательный диагноз ставится по результатам послеродовой ДНК-диагностики.

Дифференциальная диагностика фенилкетонурии проводится с внутричерепными родовыми травмами новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение фенилкетонурии

Основным фактором лечения фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей потребление белка вашим организмом. Рекомендуется начинать лечение, когда уровень фенилаланина>. 6 мг%. Для младенцев разработаны специальные формулы – Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – тетрафен, без фенила; старше 8 лет – Maxamum-XR и др. Диета основана на продуктах с низким содержанием белка, таких как фрукты, овощи, соки, гидролизаты белков и смеси аминокислот. Продление диеты возможно после 18 лет в связи с повышенной толерантностью к фенилаланину. Согласно российскому законодательству, лечебное питание лиц, страдающих фенилкетонурией, должно быть бесплатным.

Читайте также:  Как избавиться от токсикоза: как избавиться от токсикоза на ранних сроках беременности

Пациентам назначают прием минералов, витаминов группы В и др., При необходимости назначают ноотропы и противосудорожные препараты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используются общий массаж, физиотерапия и иглоукалывание. Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.

Дети с фенилкетонурией находятся на попечении участкового педиатра и нейропсихолога, им часто требуется помощь логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг психоневрологического статуса детей, а также контроль уровня фенилаланина в крови и параметров электроэнцефалограммы.

Прогноз и профилактика

Массовый скрининг на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет проводить раннее диетическое лечение и предотвращать тяжелые повреждения головного мозга и дисфункцию печени. В случае раннего применения элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз у детей хороший. Интеллектуальный прогноз плохой, если лечение начато поздно.

Профилактика осложнений фенилкетонурии зависит от массового неонатального скрининга, раннего назначения и длительного соблюдения диеты.

Чтобы оценить риск рождения ребенка с фенилкетонурией, пары, которые уже родили ребенка с фенилкетонурией или состоят в браке с родственниками, больными фенилкетонурией, должны пройти первичную генетическую консультацию. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности, чтобы избежать повышенного уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушений развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией для родителей, несущих дефектный ген, составляет 1: 4.

Фенилкетонурия у детей и ее лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма фенилаланина. Поражает 1 из 8 000-15 000 детей. Существует четыре формы ФКУ, более 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов.

Фенилкетонурия (ФКУ) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма фенилаланина. Им страдает 1 из 8 000-15 000 новорожденных. Существует четыре формы ФКУ, более 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия – наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, приводящая к хронической интоксикации и изменениям ЦНС с тяжелой умственной отсталостью и неврологическим дефицитом [1, 2].

Неспособность фенилаланингидроксилазы превращать фенилаланин в тирозин имеет важное значение в патогенезе классического SCF. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального метаболизма (фенилпировиноградная кислота, фенилуксусная кислота и фенилуксусная кислота) [1-3].

К другим патогенетическим факторам относятся: нарушение транспорта аминокислот через гематоэнцефалический барьер, нарушение пула аминокислот в мозге с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации и низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонина и др.) [1-4] .

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) – аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); Идентифицировано 12 различных гаплотипов, из которых примерно 90% FKU связывается с четырьмя гаплотипами. Наиболее частыми мутациями в гене фенилаланингидроксилазы являются R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. Заболевание заключается в дефиците фенилаланин-4-гидроксилазы, которая превращает фенилаланин в тирозин, что приводит к накоплению фенилаланина и его метаболитов в тканях и жидкостях организма [1-4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, у которых клиническая картина напоминает классическую форму заболевания, но, несмотря на диетическое лечение, не наблюдается положительной динамики показателей развития. Эти варианты FKU связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувилтетрагидрроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. Д. [1-4].

Читайте также:  Удаление головки полового члена: последствия и осложнения | Грамотное здоровье на ilive

Фенилкетонурия II (атипичная) – это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором дефект гена располагается в коротком плече хромосомы 4 (участок 4p15). 3), характеризуется дефицитом дегидроптеринредуктазы, приводящим к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактора гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением концентрации фолата в сыворотке и спинномозговой жидкости. Это приводит к метаболической блокаде механизмов превращения фенилаланина в тирозин и предшественников нейромедиаторов из ряда катехоламинов и серотонина (L-допа, 5-окситриптофан). Заболевание описано в 1974 году. [1-4].

Фенилкетонурия III (атипичная) – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом 6-пирувилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в синтезе тетрагидробиоптерина из дигидроноптерина (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к нарушениям, аналогичным таковым при SCF II [1-4].

Примаптеринурия – это атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых примаптерин и некоторые его производные в большом количестве присутствуют в моче с нормальным уровнем метаболитов нейромедиаторов (гомованиловой кислоты и 5-оксииндолуксусной кислоты) в спинномозговой жидкости. Ферментативный дефект до сих пор не выявлен [1-4].

Материнская FKU – это заболевание, связанное со снижением интеллекта (до умственной отсталости) у потомков женщин с FKU, которые не получают специализированной диеты в зрелом возрасте. Патогенез материнской FKU до конца не изучен, но предполагается ведущая роль в хронической интоксикации плода фенилаланином и его аномальном метаболизме [1-4].

R. Koch et al. (2008) при аутопсии младенца, у матери которого была FKU (без адекватного контроля фенилаланина в крови), был обнаружен ряд патологических изменений: низкая масса мозга, вентикуломегалия, гипоплазия белого вещества и отсроченная миелинизация (без астроцитоза); хронических изменений серого вещества головного мозга не обнаружено. Предполагается, что аномалии развития белого вещества в головном мозге ответственны за формирование неврологического дефицита в материнской SCF [5].

Для практических целей медико-генетические центры Российской Федерации используют общепринятую классификацию ФКУ по уровню сывороточного фенилаланина: Классический (тяжелый или типичный) – уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль / л); Средний – 10,1-20 мг% (600-1200 мкмоль / л), а также уровень фенилаланина 8,1-10 мг%, если он стабилен на фоне физиологического поступления белка в рацион. Легкая форма (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) – уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль / л) [2].

Клинические симптомы и диагностика

При рождении дети с FKU I кажутся здоровыми, хотя особый габитус (светлые волосы, голубые глаза, сухая кожа) встречается чаще. Если заболевание не выявить и не лечить своевременно в течение первых двух месяцев жизни, у них развивается частая и сильная рвота и повышается раздражительность. В возрасте от 4 до 9 месяцев наблюдается отчетливая психомоторная задержка [1–4].

Больные отличаются специфическим («мышиным») запахом кожи. Тяжелые неврологические расстройства встречаются редко, но характеризуются гиперактивностью и расстройствами аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет

В. М. Студеникин, д. м.н., профессор.
Т. Боровик Э., д. м.н., к.
Т. В.Бушуева, М.

Доктор медицинских наук РАМН, Москва.

Оцените статью
Добавить комментарий